Au sein de l’axe Physiologie et Physiopathologie des transports trasnépithéliaux et maladies humaines, mes activités de recherche sont centrées sur l’étude de canaux ioniques cationiques au niveau épithélial et musculaire lisse en particulier dans la physiopathologie de la mucoviscidose.

Nous avons mis en évidence une dérégulation de la mobilisation du calcium dans des cellules épithéliales respiratoires mucoviscidosiques (homozygotes pour la mutation F508del). Cette dérégulation est observée aussi bien au niveau d’une réponse globale qu’au niveau des stocks de calcium intracellulaire (réticulum endoplasmique et récepteurs IP₃) (Antigny et al. 2008a et b) mais également au niveau des mitochondries (Antigny et al. 2009). Nous avons ensuite exploré les canaux cationiques présents à la surface cellulaire et nous avons ainsi identifié des canaux de la famille des canaux TRP comme pouvant intervenir dans l’homéostasie anormale des cellules mucoviscidosiques. Ainsi nous montrer que CFTR régule négativement la réponse calcique OAG–dépendante via TRPC6 et cet influx de calcium augmente l’activité de CFTR (Antigny et al. 2011, Vachel et al. 2013). Nous avons également identifié les canaux TRPV5 et V6 comme nouvelles cibles potentielles car ces deux canaux sont très sélectifs au calcium et sont constitutivement actifs dans les cellules épithéliales bronchiques. De plus, l’utilisation d’inhibiteur spécifique et de la stratégie siRNA nous a permis de démontrer que l’activité du canal TRPV6 est significativement augmentée dans les cellules mucoviscidosiques (Vachel et al. 2015). Nous avons poursuivi nos études afin d’expliquer cette dérégulation de TRPV6 dans la mucoviscidose en explorant principalement les voies de signalisation régulatrices de l’activité de ce canal, principalement la voie dépendante de la PLC et du PIP2. Ces travaux ont abouti à l’identification des PLC comme régulateurs des TRPV6 mais également de canaux chlorures dont le CFTR et les canaux chlorures calcium-dépendants (Grebert et al., 2020).

En parallèle de cette thématique calcium et mucoviscidose, des projets plus pharmacologiques sont également en cours. Le premier concerne la bronchorelaxation dépendante de CFTR. En effet, nous avons démontré que l’activation de CFTR induisait une relaxation des bronches humaines (Norez et al. 2014). En collaboration avec l’équipe TIRC, nous étudions un principe actif isolé d’une plante utilisée en tradithérapeutique au Burkina Faso : la dodonéine. Après avoir identifié et caractérisé ce principe actif (Ouedraogo et al. 2007), nous avons décrit ses propriétés vasorelaxantes et son action inhibitrice du canal calcique de type L (Ouedraogo et al. 2011, Carré et al. 2014). Nous avons récemment identifié une nouvelle cible pour la dodonéine (Carreyre et al. 2013) et nous avons réalisé la validation biologique de cette cible sur des cellules musculaires lisses aortiques. Cette cible est une anhydrase carbonique (pour revue Carreyre et al., 2017).

Au sein de l’Axe de recherche transversale, dont je suis la responsable, nous menons différents projets en lien avec la lipointoxication. Les lipointoxications se caractérisent par une accumulation d’acides gras saturés (AGS) dans les membranes des cellules de notre organisme, ce qui affecte leur bon fonctionnement. Plus spécifiquement, notre groupe étudie ce concept de lipointoxication :

1) dans le syndrome métabolique.

En effet, l’alimentation occidentale, excessivement riche en AGS provenant de sources animales (beurre, lard…) ou végétales (huile de palme…), a été associée depuis de nombreuses années à l’émergence d’une maladie complexe communément appelée Syndrome Métabolique (SMet). Le SMet n’est pas une maladie en soi, mais désigne plutôt la présence d’un ensemble de signes physiologiques qui accroissent les risques de diabète de type 2 (caractérisé par une insulino­ déficience et une insulino-résistance), de maladies cardiaques, hépatiques et d’accidents vasculaires cérébraux (AVC).

Dans ce contexte, notre équipe a joué un rôle déterminant dans la compréhension des mécanismes sous-jacents en démontrant que les acides gras provenant de l’alimentation tendaient à se distribuer dans les phospholipides (Bacle et al. 2019). Ce faisant, ils impactent les propriétés mécaniques de ces dernières et affectent le bon fonctionnement des différents compartiments cellulaires (et en particulier du RE et de l’appareil de Golgi) jusqu’à conduire, dans des cas extrêmes, à la mort des cellules par le mécanisme de l’apoptose (Pinot et al. 2014, Payet et al., 2013, Pineau et al., 2008 et 2009).

Malgré le fait que les acides gras polyinsaturés (AGPI) sont généralement reconnus comme étant bons pour la santé, les mécanismes de leurs bienfaits restent insaisissables. Les AGPI sont particulièrement enrichis en Phospholipides membranaires (PL) d’organes sélectifs, parmi lesquels les muscles squelettiques et le système cardiovasculaire sont des exemples de premier ordre. La composition en acides gras des PL est connue pour réguler les propriétés essentielles de la membrane, notamment la rigidité, l’élasticité et la plasticité. Étant donné que les cellules musculaires subissent des cycles répétés d’allongement et de relaxation et sont constamment exposées à des contraintes mécaniques, nous avons postulé que les PL contenant des AGPI pourraient être des acteurs centraux pour l’adaptation des cellules musculaires aux contraintes mécaniques. Par une combinaison d’approches in cellulo et in silico, nous montrons que les AGPI, et en particulier l’acide ω-3 docohexaénoïque (DHA), régulent des propriétés importantes de la membrane plasmique qui améliorent la résilience des cellules musculaires aux contraintes mécaniques. Grâce à leur propriété unique de contorsion dans le plan bicouche, ils facilitent la formation de dilatation de type Vacuole (VLD) qui, à son tour, réduisent les contraintes membranaires et évitent la rupture des cellules sous contraintes mécaniques (Bacle et al., 2021 soumis).

2) dans les maladies respiratoires obstructives

Dans une étude parallèle, notre équipe a également pu démontrer qu’un phénomène similaire d’accumulation d’AGS dans les phospholipides membranaires pouvait être observé dans les cellules épithéliales bronchiques de patients atteints de mucoviscidose (Payet et al., 2014). Cette observation, si elle peut paraître surprenante en première instance, s’explique par le fait que les AGS endogènes (i. e. synthétisés par les cellules elles-mêmes) sont désaturés par des enzymes dont l’activité est strictement dépendante de l’oxygène. En conséquence, la carence en oxygène (hypoxie) observée chez les patients, du fait des effets conjugués d’une bronchoconstriction chronique, d’une dégénérescence progressive du tissu pulmonaire et d’une obstruction constitutive des bronches par hypersécrétion de mucus, induit une accumulation endogène d’AGS, qui peuvent se distribuer dans les phospholipides membranaires et en impacter les propriétés des membranes cellulaires d’une façon très similaire à ce qui peut être observé dans le contexte des lipointoxications exogènes (Payet et al ;, 2014). Cette problématique d’hypoxie peut également rendre compte d’une autre observation que nous avons pu réaliser sur des cellules épithéliales bronchiques de patients fumeurs atteints de Broncho­ Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) : de la même façon que chez les patients mucoviscidosiques, les cellules de ces sujets contiennent des taux anormalement élevés d’AGS saturés au sein de leurs phospholipides (Khadri et al. 2018).

Production scientifique

h-index : 21

Nombre de publications depuis 1995 : 48 articles

Listes des publications  ici

Mes activités d’enseignements concernent principalement la physiologie et la pharmacologie et sont réalisées dans les filières allant du L1 au M1 dans les parcours classiques et professionnels.

Principales activités d’enseignement

 Filière(s) / Discipline(s) :

Expérience(s) en innovation pédagogique : Développement de quizz interactifs en amphi pour les L2, L3 et M1 permettant l’auto-évaluation des étudiants, utilisation de wooclap, utilisation de la plateforme moodle de l’université (UPdago) pour les enseignements, les suivis de projets, le dépôt de devoirs, l’interactivité avec les étudiants au travail de l’utilisation de forum, mise en place de test d’autoévaluation pour les étudiants de tous les niveaux.