Activités de Recherche au sein du laboratoire PRéTI :

J’ai rejoint le laboratoire PRéTI dans le cadre d’un projet intitulé « Correction de F508del-CFTR par Elexaaftor/Ivacaftor/Tezacaftor : description pharmacologique et mécanisme d’action », financé par l’association Vaincre la mucoviscidose.

La mucoviscidose (CF) est une maladie génétique autosomique récessive due à une mutation dans le gène qui code la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). C’est la maladie génétique autosomique récessive létale la plus fréquente dans les populations caucasiennes avec une incidence d’un cas sur 4600 naissances et une espérance de vie à la naissance de plus de 50 ans à ce jour. A ce jour, plus de 2000 mutations ont été identifiées sur le gène codant pour la protéine CFTR. La plupart de ces mutations sont très rares et la prévalence faible. Au contraire, la mutation F508del est présente chez plus de 80% des patients. Les malades présentent des atteintes pluri-viscérales dont les plus graves sont au niveau pulmonaire et sont responsables de plus de 80% des décès associés à la mucoviscidose. Les complications pulmonaires sont consécutives à une inflammation excessive des voies respiratoires qui s’auto-entretient et à des infections récurrentes. A la naissance, les poumons des nouveau-nés semblent normaux mais sont très vite encombrés de mucus visqueux, inflammés et infectés ce qui va très vite affecter la capacité pulmonaire. Récemment le développement de nouveaux traitements ciblés corrigeant la fonction et l’adressage à la membrane de la protéine CFTR apporte de nouvelles espérances pour les patients. Parmi celles-ci la nouvelle thérapie innovante, le Trikafta® (Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor), se montre efficace chez les patients ayant au moins une mutation F508del.

Dans ce contexte, notre objectif est ainsi de caractériser en détail les propriétés de la protéine F508del-CFTR corrigée par le Trikafta® dans des modèles de cellules épithéliales humaines pulmonaires. Nous étudions ainsi le processus de maturation, de recyclage et l’activité de F508del-CFTR en présence des différents correcteurs et potentiateurs seuls ou associés. Les résultats obtenus doivent nous permettre de déterminer si ce traitement peut corriger l’ensemble des défauts de fonctionnement de F508del. D’autre part, nous souhaitons tester la correction Trikafta® sur d’autres mutations de classe 2 (L69H, W361R).

Publications scientifiques dans les 5 dernières années :

• Becq F., Mirval S., Carrez T, Lévêque M., Billet A., Coraux C., Sage E., et Cantereau A. The rescue of F508del-CFTR by elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta) in human airway epithelial cells is underestimated due to the presence of ivacaftor. European Respiratory Journal, July 2021, doi: 10.1183/13993003.00671-2021
• Chapotte-Baldacci C-A., Lizot G., Jajkiewicz C., Lévêque M. et al., Fine tuning of calcium constitutive entry by optogenetically-controlled membrane polarization: impact on cell migration. Submitted to cells, doi:10.1101/2020.06.04.134205
• Luly, F.R.^#, Lévêque, M.^# et al., (^#Equally contributed), MiR-146a is over-expressed and controls IL-6 production in cystic fibrosis macrophages. Sci Rep, Nov 2019, doi:10.1038/s41598-019-52770-w
• Lévêque M. et al., Phagocytosis depends on TRPV2-mediated calcium influx and requires TRPV2 recruitment in lipids rafts: alteration in human macrophages from cystic fibrosis patients, Sci Rep, Mar 2018, doi:10.1038/s41598-018-22558-5
• Lévêque M. et al., Soluble CD14 acts as a DAMP in human macrophages: origin and involvement in inflammatory cytokine /chemokine production. FASEB J, Jan 2017. doi: 10.1096/fj.201600772R
• Lévêque M. et al., The impact of impaired macrophage functions in cystic fibrosis disease progression. J Cystic Fibrosis, Nov 2016, doi: 10.1016/j.jcf.2016.10.011

Manuella LEVEQUE_CV